Рак под прицелом: ученые снизили токсичность онкопрепарата из яда тиса
В России успешно завершены предварительные доклинические испытания новой формы доцетаксела — противоракового препарата, получаемого путем химического синтеза из игл тиса. Несмотря на то, что это лекарство широко используется для лечения лейкоза, глиом, рака яичников, молочной железы и других онкологических заболеваний, высокая токсичность ограничивает его применение. Поэтому ученые ищут способ снизить негативное воздействие на здоровые органы и ткани. В Курчатовском институте разработали новую форму препарата – вещество загрузили в полимерные наночастицы, которые целенаправленно доставляют доцетаксел в опухолевые ткани. Исследования на мышах показали, что новая форма лекарства на 30% эффективнее воздействует на опухоли, а токсичность для организма при этом снизилась примерно в два с половиной раза.
Из яда тисового дерева
Ученые Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий НИЦ «Курчатовский институт» разработали полимерную форму доцетаксела - популярного препарата, который используют при химиотерапии рака. Это лекарство растительного происхождения из группы таксанов, получаемое путем химического синтеза из игл тиса европейского (Taxus baccata). Вещество препятствует делению раковых клеток и вызывает их гибель. Это очень эффективное противоопухолевое средство, которое успешно используется при лечении рака яичников, молочной железы, разных форм глиом и некоторых других онкологических заболеваний.
Вместе с тем действующее вещество губительно не только для раковых клеток, — под воздействие подпадают и здоровые, пояснила «Известиям» ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной биологии и молекулярной медицины Галина Посыпанова. Помимо потери волос, тошноты и других неприятных симптомов, сопровождающих химиотерапию, это лекарство вызывает серьезные нарушения в сердечно-сосудистой системе, функционировании печени и почек, у человека перестают вырабатываться лейкоциты.
— Чтобы токсичное лекарство не навредило больному, врачи снижают дозу препарата или прекращают химиотерапию. Это ведет к рецидиву опухоли, и, в случае неудачи с подбором другого подходящего лечения, гибели больного. Необходимо модифицировать его форму так, чтобы средство проникало только в раковые клетки и не повреждало здоровые. Препарат, который мы разрабатываем, как раз действует подобным образом, — отметила Галина Посыпанова.
Направляющая молекула
В результате исследований учеными НИЦ "Курчатовский институт" была создана новая форма — полимерный препарат направленного действия. Действующее вещество - доцетаксел - загрузили в полимерные частицы, к которым была присоединена специальная молекула, получившая название «вектор». Именно она обеспечивает проникновение в раковые клетки.
— На поверхности клеток есть много рецепторов — белковых молекул, которые обеспечивают взаимодействие клеток с необходимыми для их жизнедеятельности белками или низкомолекулярными веществами, — пояснила Галина Посыпанова. — Раковые клетки по спектру рецепторов на своей поверхности несколько отличаются от нормальных. Поэтому подбирается специальный вектор, который взаимодействует с поверхностью опухоли. Такой подход носит название "адресная доставка", а препараты называют "таргетными".
Ученые подобрали в качестве вектора недорогую и эффективную молекулу фолиевой кислоты — водорастворимого витамина, необходимого для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Однако специалисты столкнулись с проблемой: при химической «пришивке» векторного компонента к уже готовой наночастице большая часть лекарственного вещества вымывается.
— Поэтому мы разработали новую технологию — модифицировали векторную молекулу таким образом, чтобы можно было ее вносить в реакционную смесь одновременно с лекарственным препаратом, — сообщила «Известиям» младший научный сотрудник лаборатории нанокапсул и адресной доставки лекарственных средств НИЦ «Курчатовский институт» Василиса Заварзина. — Далее мы подбирали параметры изготовления адресных наночастиц, чтобы упростить технологию получения лекарства, а именно снизить количество и продолжительность этапов, необходимых для удаления вспомогательных компонентов.
В итоге, благодаря новой технологии, ученые получили готовую форму препарата в виде порошка, который может храниться в течение долгого времени без потери своих уникальных свойств.
Успешные испытания
Новая форма доцетаксела сейчас проходит доклинические испытания. Эксперименты на мышах показали, что адресная доставка помогла значительно снизить токсичность препарата.
— Токсичность лекарства оценивают, опираясь на три основных показателя. Первый из них — ЛД-10 — минимальная доза вещества, вызывающая гибель 10% подопытных животных, — пояснила инженер-исследователь лаборатории нанокапсул и адресной доставки лекарственных средств НИЦ «Курчатовский институт» Анна Крашенинникова. — Второй — ЛД-50 — средняя доза вещества, вызывающая гибель половины животных из опытной группы. Наконец, ЛД-100 — это смертельная доза, при которой умирают все животные.
Как пояснили ученые, при доклинических испытаниях новых лекарств обязательно определяют эти три параметра, так как необходимо установить терапевтическое окно, или окно безопасности — диапазон концентраций препарата, представляющий наибольшую ценность для лечения. Нижней границей диапазона является доза, вызывающая минимальный лечебный эффект, верхней — тот предел, выше которого побочные эффекты и осложнения терапии оказываются сильнее лечебного действия препарата. В случае с доцетакселом, токсичность, оцениваемую по параметру ЛД-10, ученым удалось снизить в три раза. По показателю ЛД-50 токсичность наночастиц снизилась на 30%, что считается хорошим результатом.
— В ходе токсикологических испытаний мы обнаружили сильный пролонгирующий эффект наночастиц, то есть, лекарственное действие наночастиц сохраняется в течение продолжительного времени благодаря медленному высвобождению доцетаксела из наночастиц. Не исключено, что число введений лекарства пациентам при химиотерапии можно будет сократить,— отметила Анна Крашенинникова.
Лечение мышей с раковыми опухолями показало высокую противоопухолевую активность нового препарата: у мышей замедлялся рост опухолей, и значительно увеличивалась продолжительность жизни.
Новая форма доставки лекарства — весьма перспективное направление, уверен руководитель Центра геномной и регенеративной медицины Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета (вуза-участника проекта "5-100") Александр Каганский.
— Нечто аналогичное уже существует для полусинтетического препарата "Таксол", природный компонент которого был выделен из корней очень редкого тихоокеанского тиса. Это весьма дорогостоящее и малодоступное в России лекарство. Доцетаксел, который был разработан из возобновляемого сырья — листьев более распространённого европейского тиса — стоит дешевле, хотя имеет несколько иной спектр действия. Попытки российских учёных снизить необходимую дозу и повысить его эффективность путём адресной доставки, очень ценны, - отметил специалист.
Инновационный препарат готов для проведения следующей стадии доклинических испытаний.
