По молекулам: российские ученые ищут способ убить устойчивые бактерии
Ученые НИЦ «Курчатовский институт» провели исследование, которое позволит модифицировать уже существующие антибиотики так, чтобы побеждать с их помощью устойчивые бактерии — патогены, на которые не действует ни одно лекарство. В лаборатории биосинтеза белка с помощью криоэлектронной микроскопии удалось получить пространственную структуру антибиотика диритромицина и объяснить, какие именно процессы в клетках бактерий он останавливает. Исследование ученых в будущем даст возможность медицинским химикам изменять препараты так, что они будут точнее бить в «молекулярную цель». Такой подход позволит быстрее и дешевле справиться с устойчивыми к антибиотикам бактериями, сокращая срок разработки новых лекарств.
Микроскоп против бактерий
Проблема резистентности микроорганизмов к существующим антибиотикам приобрела критическое значение. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение последних десятилетий бактерии, вызывающие распространенные инфекции, в той или иной степени вырабатывали устойчивость к каждому новому антибиотику, и это стало проблемой мирового масштаба. Согласно последнему отчету ВОЗ, из-за резистентности возбудителей к противомикробным препаратам многие болезни всё чаще становятся неизлечимыми. Более того, увеличивается и риск неблагоприятных последствий при проведении хирургических операций, ведь после них требуется использование антибиотиков. Новых противомикробных препаратов на рынке появляется немного, и чтобы предотвратить кризис мировой системы здравоохранения, необходимо действовать уже сейчас, уверены исследователи.
Ученые лаборатории биосинтеза белка отделения молекулярной и радиационной биофизики Петербургского института ядерной физики (ПИЯФ) Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» предложили новый подход к решению проблемы устойчивости микроорганизмов в лекарствам. Они считают, что существующие антибиотики можно модифицировать так, чтобы эти препараты наиболее эффективно действовали на конкретные патогены.
Как сообщил «Известиям» руководитель отделения молекулярной и радиационной биофизики НИЦ «Курчатовский институт» – ПИЯФ Андрей Коневега, для этого был проведен ряд исследований различных макромолекулярных комплексов, включающих антибиотики и бактериальные рибосомы (важнейшие органеллы всех живых клеток, в которых синтезируется белок). Первый эксперимент прошел с помощью классического метода рентгеноструктурного анализа, когда для получения изображения, по которому можно восстановить структуру молекул, используется мощное синхротронное излучение. Затем эти же соединения были изучены с помощью криоэлектронной микроскопии.
— Эта передовая методика, за развитие которой в 2017 году была присуждена Нобелевская премия, — сообщил Андрей Коневега. — Исследуемый образец замораживается при температуре жидкого азота. Затем производится съемка с помощью потока электронов, и восстанавливается пространственная структура. Таким образом нам удалось изучить пространственную структуру антибиотика и выяснить, какие процессы в клетках бактерий он ингибирует (останавливает. — «Известия»).
Суть метода криоэлектронной микроскопии заключается в том, что ученые могут получать трехмерную структуру биологических молекул и наблюдать прежде недоступные процессы.
В качестве исследуемого препарата ученые выбрали диритромицин — антибиотик группы макролидов, которая характеризуется низкой токсичностью и безопасностью применения. Этот препарат в свое время считался одним из самых эффективных средств против большинства штаммов стафилококков, стрептококков, а также патогенов, вызывающих пневмонию и многие другие инфекции, однако с 2008 года его не применяют в развитых странах, так как появились более эффективные и безопасные аналоги.
Антимикробный апгрейд
С помощью единственного в России уникального криоэлектронного микроскопа ученые проследили, как диритромицин взаимодействует с рибосомами бактерий. Исследователи смогли детально разобраться в механизме того, как именно этот препарат убивает болезнетворные микробы.
— Мы изучили молекулярный механизм действия препарата, — пояснил «Известям» Андрей Коневега. — Оказалось, что у диритромицина есть некие особенности строения, которых нет у других антибиотиков класса макролидов. Эти отличия способствуют его более стабильному связыванию и придают ему дополнительную жесткость. Если, используя полученные нами знания, модифицировать одну–две химические связи, то эти свойства можно улучшить.
Ранее ученые в деталях описали, как на рибосомах бактерий синтезируются белки, которые необходимы для развития бактерий. Выяснилось, что синтезированный белок выходит за пределы рибосомы через специальный выходной тоннель. Именно в этом тоннеле и действует диритромицин: он препятствует выходу синтезированного полипептида.
Не изобретать велосипед
Полученные знания о молекулярном механизме действия диритромицина позволят химикам модифицировать структуру макролидных антибиотиков так, чтобы они лучше всасывались в кишечнике человека, быстрее проникали в кровь, были более эффективны и менее токсичны. Но самое главное — новые, модифицированные препараты будут неузнаваемы для болезнетворных бактерий. А значит, они смогут эффективно убивать резистентные к существующим антибиотикам бактериальные штаммы.
Как поясняют исследователи, предложенная методика изучения структуры активных веществ и их последующая модификация позволят справиться с проблемой лекарственной устойчивости без лишних трат и в относительно короткие сроки. На разработку и тестирование новых антибиотиков могут уйти колоссальные суммы и десятки лет, в данном же случае нужно всего лишь изменить уже существующее лекарство с доказанной эффективностью.
Структурные исследования крайне перспективны для разработки новых лекарств, уверен заведующий лабораторией структурного анализа и инжиниринга мембранных систем МФТИ Иван Гущин.
— Они позволяют рациональным образом производить модификации существующих лекарственных средств и находить новые и, как следствие, экономить значительные усилия на переборе всех возможных вариантов. Полученные структуры рибосом с диритромицином замечательным образом дополняют предыдущие исследования, в которых были определены механизмы действия близких антибиотиков эритромицина и телитромицина, и, несомненно, помогут в создании новых препаратов, — рассказал ученый.
Стоимость разработки новых классов антибактериальных препаратов настолько высока, что фармацевтическая индустрия попросту не в состоянии финансировать перспективные исследования в этом направлении, считает профессор Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий Томского политехнического университета Константин Бразовский.
— Но даже если каким-то чудесным образом в ближайшее время появится новый класс антибиотиков, его, скорее всего, зарезервируют на крайний случай как «средство последний надежды» в борьбе с устойчивыми бактериями, — сообщил эксперт. — Разработанные НИЦ «Курчатовский институт» методы изучения механизма действия и модификации существующих антибиотиков позволят не только значительно продлить жизнь уже известным лекарственным препаратам, но и дать второй шанс веществам с антибактериальной активностью, уже «списанным в утиль» по причине резистентности к ним микроорганизмов.
В дальнейшем ученые НИЦ «Курчатовский институт» планируют с помощью криоэлектронной микроскопии изучить и другие антибиотики различных групп.
Антибиотикорезистентность — феномен устойчивости штамма возбудителей инфекции к действию одного или нескольких антибактериальных препаратов, снижение чувствительности культуры микроорганизмов к действию антибактериального вещества.
