Двойняшки, которым запрограммировали иммунитет к ВИЧ на генетическом уровне, родились пять месяцев назад. Тогда научное сообщество раскритиковало подобные исследования. Теперь Всемирная организация здравоохранения призывает ученых поделиться опытом. За тем, как из антиутопии генная инженерия превращается в норму, наблюдают «Известия».
В ноябре 2018 Хэ Цзянькуй (He Jiankui), китайский ученый из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэне, рассказал о рождении близняшек с измененным геномом. Чтобы защитить детей от ВИЧ, он был отредактирован во время беременности.
Задачей ученого было «отключить» ген CCR5, который связан с формированием белка, позволяющего вирусу попасть в клетку. Хэ работал с парами, в которых ВИЧ-положительными были только мужчины. Они принимали препараты и потому были незаразны. Геном был изменен в 16 эмбрионах, из них 11 были использованы для искусственного оплодотворения. Одна женщина в результате забеременела. Обе копии гена CCR5 удалось изменить лишь у одной из близняшек. У второй отредактирована одна копия, так что она может в будущем заразиться ВИЧ. Позже Хэ заявил, что еще одна женщина ждет ребенка с отредактированным геномом.
Об этой работе ученый рассказал на Втором международном саммите по генетическому редактированию человека в Гонконге. И хотя отдельные коллеги поддержали его исследования, большинство отнеслось к ним негативно.
Отредактированные дети
Ведущий конференции в Гонконге нобелевский лауреат Дэвид Балтимор (David Baltimore) назвал эксперимент безответственным. «Отключение» гена CCR5 повышает опасность заражения лихорадкой Западного Нила и другими вирусными заболеваниями, а также увеличивает вероятность смерти от гриппа. «Я не думаю, что в этом была медицинская необходимость. Список заболеваний [к которым в результате эксперимента снизилась сопротивляемость двойняшек], который был озвучен во время дискуссий, вызывает гораздо больше опасений», — заявил Балтимор.
Неприемлемым назвала эксперимент и Дженнифер Дудна (Jennifer Doudna), одна из создательниц технологии редактирования генома CRISPR/Cas9, которую, предположительно, использовал Хе. Коллега Дудны Фэн Чжан также поддержал мораторий на имплантацию отредактированных эмбрионов.
Вскоре от исследований Хэ открестился его университет. На сайте появилось объявление о том, что он не ставил руководство в известность о своей работе. И вообще с февраля 2018 года по январь 2021-го находится в неоплачиваемом отпуске. Раздел, посвященный работе с детьми, на сайте лаборатории самого Хэ недоступен. И он не выпустил ни одной статьи об исследовании в рецензируемом научном журнале, хоть и говорил на конференции, что статья передана в одну из редакций. Так что все сведения об успехе эксперимента основаны на выступлении в Гонконге и интервью Associated Press. В университете, как и в больнице, которая якобы одобрила исследования, отметили, что шокированы произошедшим и проводят собственные расследования.
Непонятно и на чьи деньги проводился эксперимент. На саммите Хэ отказался отвечать на этот вопрос. Позже в одном из интервью сказал, что работа финансировалась на частные средства.
Финалом скандала стало заявление правительства Китая о запрете редактирования генома эмбрионов. Подобный запрет до этого был введен во многих странах. Из-за этого Китай и был выбран местом эксперимента Хэ и его бывшим научным руководителем, физиком и биоинженером Майклом Димом (Michael Deem) из Университета Райса в Хьюстоне.
Сюй Нанпин, вице-министр Китая по науке и технологиям
Эксперимент перешел грань морали и этики, которых придерживается академическое сообщество, и оказался шокирующим и неприемлемым.
Ген на милость
За пять месяцев, прошедших с тех пор, отношение к редактированию генома в научном сообществе изменилось. Резкое осуждение превратилось в острожный интерес.
Сторонники китайских опытов были с самого начала, пусть и в меньшинстве. Например, гарвардский генетик Джордж Черч (George Church), обративший внимание на то, что ВИЧ — растущая угроза для человечества. Или заведующий лабораторией эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН Сурен Закиян. По его словам, если заявления Хэ правда, «то это колоссальный прорыв для фундаментальной науки».
Тут надо отметить, что вопрос о том, реально ли Хэ достиг успеха, остается открытым. Все личные данные участников эксперимента конфиденциальны.
Больше того, вскоре после скандала выяснилось, что подобными исследованиями занимаются ученые во многих странах. В том числе в России с 2017 года в Национальном медицинском исследовательском центре имени Кулакова.
Денис Ребриков, заведующий лабораторией редактирования генома Национального медицинского исследовательского центра имени Кулакова
В рамках нашей исследовательской работы, продолжающейся с начала 2017 года, мы вносим в геном зиготы такую же модификацию, что и Хэ, с той лишь разницей, что мы не подсаживаем полученные эмбрионы пациенткам.
Отказ от выращивания эмбрионов с отредактированным геномом заведующий лабораторией редактирования генома Денис Ребриков объяснил тем, что побочные эффекты не изучены. И этически эта технология оправдана только для планирующих беременность ВИЧ-положительных женщин с плохим ответом на антиретровирусную терапию.
В феврале 2019 года в американском рецензируемом журнале Cell вышла статья о позитивном побочном эффекте редактирования генома. Тесты показали, что удаление у мышей того самого гена CCR5 улучшает их когнитивные (познавательные) функции. Также ученые выяснили, что люди, у которых CCR5 отсутствует из-за естественной мутации, быстрее восстанавливаются после инсульта.
Одна из авторов статьи, Альчино Сильва (Alcino Silva) из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, подчеркнула, что последствия от такого воздействия известны пока только для мышей. Так что ученые сконцентрировались на разработке препаратов, которые смогут блокировать этот ген у пациентов, проходящих реабилитацию после инсульта.
В апреле авторы другого исследования побочных эффектов редактирования генома отозвали статью из британского научного журнала Nature Methods. За год с момента публикации ее несколько раз критиковали за некорректную постановку эксперимента. Ученые из Стэнфордского и Колумбийского университетов сравнивали мышей с отредактированным геномом с другими мышами той же линии (так называют группы искусственно выведенных мышей). И пришли к выводу, что мутацию, приводящую к слепоте, можно вылечить с минимальным количеством побочных эффектов. Научное сообщество, среди прочего, указало на то, что сравнивать подопытных нужно было с их родителями. В таком случае в геноме после тестов обнаруживается более 100 крупных мутаций. В новой публикации ученые признают, что их начальные выводы ошибочны. Однако с отзывом статьи согласились только двое из шести авторов.
Редактирование генома отдельных клеток с помощью системы CRISPR/Cas9 по всему миру продолжается. В Китае, где запретили менять геном эмбриона, пациентам вводят модифицированные лимфоциты в качестве иммунотерапии рака. Тестировать технологию по борьбе с этим заболеванием на 18 добровольцах начали в США еще в январе 2018 года. А на 2019 год в Соединенных Штатах и Европе запланировано начало клинических испытаний по редактированию стволовых клеток крови для лечения бета-талассемии и серповидноклеточной анемии (связанных с гемоглобином заболеваний).
Кстати, в Великобритании, где в 2016 году было разрешено в исследовательских целях редактировать геном эмбрионов человека, запрет после истории с китайскими двойняшками так и не был введен. И там в том же 2016 году на свет появился ребенок, родителями которого можно считать трех человек. Исследования, которые к этому привели, очевидно, велись до официального разрешения.
Российские ученые планируют заняться редактированием генома у живого человека в ближайшие три-четыре года, сообщила в августе прошлого года «РИА Новости» сотрудник лаборатории мутагенеза ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», кандидат медицинских наук Светлана Смирнихина.
В феврале этого года Минобрнауки вместе с РАН разработали проект программы развития генетических технологий на 2019–2027 годы. Сделать это распорядился в ноябре 2018 года президент Владимир Путин. Тогда отмечалось, что программа нужна для ускорения развития генетических технологий и предупреждения чрезвычайных ситуаций биологического характера. А издание «Хайтек» отмечало, что в рамках этой программы откроют лаборатории по развитию технологии генетического редактирования.
Экономика против этики
Через несколько дней после того, как правительство Китая запретило редактировать геном эмбрионов, глава Всемирной организации здравоохранения Тедрос Адханом Гебрейесус призвал обсудить возможные последствия использования генной инженерии. И отметил, что надо начать обсуждение с того, стоит ли вообще подобное обсуждать, так как «есть большая часть населения, которая говорит: «Не надо это трогать».
И вот несколько дней назад эксперты ВОЗ пришли к выводу, что обсуждать, как и трогать, нужно. Они призвали создать регистр проводимых в мире исследований в сфере редактирования генов человека. И надеются на дискуссию с учеными, чтобы «лучше понять технические условия и нынешние мероприятия в сфере управления» исследованиями. Также ВОЗ будет проводить консультации с общественниками, группами пациентов, специалистами по этике и учеными в области социальных отношений.
По мнению профессора юриспруденции в Стэнфорде Хэнка Грили (Henry T. Greely), вопрос, когда ученым позволят улучшать людей, связан не столько с этикой, сколько с экономикой. Общественное мнение может измениться, если какая-нибудь крупная фармацевтическая компания начнет работать в этой сфере. И достаточно будет нескольких ярких маркетинговых кампаний под лозунгом «Мы изменим ваших детей», а также социологических опросов, посвященных праву родителей убирать возможные наследственные заболевания у потомков.
Правда, Грили полагает, что произойдет это нескоро. Пока технология CRISPR слишком сложна. И крупные игроки не будут заниматься незаконными исследованиями, чтобы спрогнозировать возможную выгоду.
Способствовать популяризации генной модификации могут и компании, не связанные с медициной. В декабре 2017 года Управление перспективных исследовательских проектов Минобороны США (DARPA) вложило $100 млн в разработку генетического оружия для борьбы с малярийными комарами, грызунами и другими видам животных, несущими угрозу человеку и окружающей среде. В ООН выступили с критикой этого проекта, так как уничтожение одних видов может оказать негативное воздействие на другие.
Есть успехи с CRISPR и у сельского хозяйства. Так, в Китае удалось создать свиней с пониженным содержанием жира после замены части генов генами мышей. А американская компания Monsanto планирует использовать CRISPR, чтобы вывести новые сорта растений, более урожайные и устойчивые к экстремальным условиями среды.
Справка «Известий»CRISPR, или короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами, обнаружили в Японии еще в 1980-е годы. Но догадались, как использовать особенности генома этой бактерии, только в 2010-е французские генетики Филипп Хорват (Philippe Horvath), Эммануэль Шарпентье (Emmanuelle Marie Charpentier) и их американская коллега Дженнифер Дудна (Jennifer Doudna).
Отличие CRISPR/Cas9 от других способов генного редактирования в том, что изменения ДНК можно четко направлять. Раньше конструкцию клетки изменяли, не имея возможности предсказать, куда встанет новая последовательность. К тому же невозможно было изменить существующие свойства организма — только добавить новые.
В CRISPR/Cas9 есть специальный фермент, который разрывает нужно место в геноме. Cas в названии — это белок, участвующий в разрушении клеток. Когда организм начинает восстанавливать клетку, он ищет для этого нужные последовательности в соседних геномах. По технологии, клетка должна найти ее в ферментах, которые ввели в организм генетики.