Российские ученые с помощью нейросети создали прототип лекарства от целиакии — непереносимости глютена. Пока во всем мире не зарегистрировано ни одного препарата от этого заболевания, и пациенты вынуждены всю жизнь находиться на строгой диете. «Известия» выяснили, как работает прототип, как нейросети помогли в его разработке и когда в стране может появиться настоящее лекарство от целиакии.
Прототип лекарства
Российские ученые создали прототип лекарства от непереносимости глютена. Его разработали с помощью нейросети, рассказали «Известиям» в пресс-службе Московского физико-технического института (МФТИ).
Непереносимость глютена — она же целиакия — одна из распространенных хронических болезней пищеварительной системы. Она может привести к раку тонкой кишки. По данным ВОЗ, от болезни страдает около 1% населения планеты — 75 млн человек. Лекарств от целиакии пока не существует.
Как пояснили в МФТИ, современные методы разработки лекарств обычно включают стадию компьютерного анализа, так называемого компьютерного докинга, и решающее значение для него играет качество трехмерной структуры изучаемой молекулы-мишени, на которую должен действовать будущий новый препарат.
В ходе исследования ученым с помощью нейросети AlphaFold удалось получить полную 3D-модель атомарного разрешения тканевой трансглутаминазы (tTG) — фермента, который играет ведущую роль в возникновении целиакии. Помимо этого, с помощью компьютерного скрининга они создали библиотеку новых потенциальных ингибиторов (блокаторов) этого фермента.
Разработкой прототипа занимаются ученые из МФТИ, МГУ имени Ломоносова, биотехнологического университета «Росбиотех» и Объединенного института ядерных исследований (ОИЯИ, Дубна) при финансовой поддержке Минобрнауки РФ.
История разработки
Как рассказал «Известиям» инженер лаборатории молекулярной и клеточной биологии и оптогенетики МФТИ Сергей Иващенко, идея создать препарат от целиакии изначально родилась в его семье — заболеванием страдает его младший брат. Однажды тот готовил в школу проект о возможности лечения болезни, и ученый решил ему помочь.
Инженер стал разбираться в том, как возникает реакция организма на продукты, содержащие глютен. Иммунная система ошибочно воспринимает его как опасное вещество и разрушает ворсинки тонкого кишечника. Основной мишенью при этом выступает белок трансглутаминаза.
— С самим иммунитетом ничего сделать нельзя, чтобы не навредить организму. А вот с трансглутаминазой — можно, — объясняет ученый. — Потому наша задача — подавить ее активность, чтобы белок не взаимодействовал с глютеном.
Для того чтобы правильно подобрать соединение к белку, ученым было необходимо смоделировать на компьютере полную структуру трансглутаминазы. До последнего времени сделать этого никому еще не удавалось, были только частичные структуры, которых недостаточно для разработки лекарства. В этот момент команда и обратилась к нейросетям и получила полную объемную модель.
— То есть сейчас у нас уже выбрана мишень, к ней подобраны соединения, и перед нами стоит задача — выбрать из сотен несколько, которые обладают наибольшей эффективностью и пойдут дальше. Затем эти соединения будут проверяться на клетках, а потом — на лабораторных мышах, — рассказывает Сергей Иващенко.
При благополучном прогнозе ученые планируют завершить доклинические испытания в течение года. Далее препарат будут ждать уже клинические испытания на добровольцах — этот процесс занимает, как правило, несколько лет.
Как создаются лекарства
Сегодня создание нового лекарственного препарата, от идеи до запуска массового производства, может занять десятилетия и требует огромных инвестиций для работы исследовательских команд и многоэтапного тестирования, рассказывает «Известиями» гендиректор «Ланит-Терком» (входит в группу «Ланит») Вадим Сабашный.
— Далеко не все исследования в конечном счете получают патент и разрешение на производство — разработка новых лекарств представляет собой высокорисковую инвестицию, — рассказывает эксперт. — Однако компьютерные мощности способны помочь исследователям, значительно ускорив этот процесс, а также ощутимо сократить расходы на проведение дорогостоящих клинических испытаний.
Кандидат медицинских наук, медицинский советник компании СП.АРМ Вадим Жук дополняет, что работа фарминдустрии по созданию новых препаратов со временем стала очень дорогой в силу требований к их безопасности и необходимости клинических испытаний. Именно поэтому пик развития технологии виртуального моделирования молекулы de novo (той, которой ранее не было) совпал с бурным развитием технологии искусственного интеллекта (ИИ) в конце прошлого десятилетия.
По словам Вадима Жука, нейросетевые технологии позволяют очень быстро смоделировать причину заболевания — в том числе ферменты, белки и рецепторы, — а также предложить на основе пространственных моделей способы подействовать на эту конкретную молекулу, например, заместить, активировать или заблокировать ее. Это значительно, иногда в сотни раз, ускоряет разработку новых препаратов.
— Сегодня специализированные нейросети близки к тому, чтобы превзойти наиболее эффективные существующие методы молекулярного моделирования, — подчеркивает заместитель руководителя направления Т1 ИИ (Холдинг Т1) Сергей Карпович. — Они уже помогают медицинским, фармацевтическим и биотех-компаниям усилить работу по созданию лекарственных препаратов, таких как вакцины от малярии, а также изобретать новые методы лечения заболеваний.
Какие препараты создали с помощью ИИ
По словам кандидата биологических наук, руководителя отдела научных коммуникаций медико-генетического центра Genotek Екатерины Сурковой, с некоторыми этапами разработки лекарств ИИ может справляться лучше человека: ведь необходимо проанализировать огромное количество информации и выбрать подходящую молекулу.
— Несмотря на это, ни один из разработанных с помощью ИИ препаратов еще не был одобрен для лечения, — говорит собеседница «Известий». — Лишь два таких лекарства были допущены до стадии клинических испытаний на людях.
Первый разработала биотехнологическая компания Insilico Medicine из Гонконга, основанная Александром Жаворонковым, — он предназначен для лечения особой формы хронической пневмонии у пожилых людей, идиопатического легочного фиброза. Препарат показал хорошие результаты на первой фазе и сейчас испытания на людях продолжаются.
Второй препарат был разработан британским стартапом Exscientia и японской фармкомпанией Sumitomo Dainippon Pharma для лечения обсессивно-компульсивного расстройства. Однако, как отмечает Екатерина Суркова, результаты первой фазы оказались плохими — и испытания этого препарата завершили. А в России выбранные с помощью ИИ молекулы пока не дошли до испытаний на пациентах, однако поиск новых методов лечения при помощи нейросетей продолжается.
— На нем специализируются в основном ученые из МФТИ, ИВМ РАН, а также университета имени Сеченова, — рассказывает Сергей Карпович. — Например, совместно с китайскими исследователями они разработали способ для определения состояния и степени эластичности коронарных сосудов, который поможет спрогнозировать риск ишемической болезни сердца.
По словам эксперта, российские исследователи также применяют ИИ при разработке лекарственных препаратов, которые помогут людям бороться с онкологией, болезнью Альцгеймера и другими осложнениями здоровья. Технология позволяет сократить весь процесс — от создания лекарства до его производства — в несколько раз.
Нейросетевые перспективы
В перспективе ИИ может быть использован при разработке лекарств от редких заболеваний, которые не имеют стандартизированных схем лечения, считает Вадим Сабашный. При этом основная сложность заключается не в синтезе лекарств и лабораторных тестированиях, а в недостатке клинических данных.
— Например, компания Healx (Великобритания) с помощью нейросетей создает полную информационную базу редких болезней, в которой собирает данные из научных материалов, баз данных пациентов и исследований лекарств, — рассказывает собеседник «Известий». — Эта база помогла при разработке лекарства от синдрома Мартина – Белл. При этом затраты на его создание просто на порядки меньше классических.
Как отмечает эксперт, в части поиска информации и ее классификации нейросети показывают отличные результаты. Они способны быстро сканировать интернет на всех существующих языках, собирая данные, которые касаются конкретной темы. При этом, дополняет Екатерина Суркова, ИИ может подобрать молекулу-кандидат, выбрав ее из тысяч сходных, и предсказать ее поведение в организме пациента. Однако это не отменяет необходимость проверки ее безопасности и эффективности как лекарства на животных моделях и реальных пациентах.
Таким образом, ИИ помогает ускорить начальный этап разработки лекарств, но остальные этапы испытаний таких препаратов проходят так же, как и для обычных. Но в данном случае важно сокращение даже одного этапа — это экономит большое количество времени и сил ученых. Поэтому нейросети всё чаще будут применяться в медицине, везде, где требуется быстро проанализировать большое количество данных и спрогнозировать протекание каких-либо процессов — будь то диагностика заболевания или же взаимодействие молекул в организме.
— Перспективы использования ИИ при разработке лекарств огромны. Нейросети способны серьезно изменить фармацевтический рынок и сделать создание многих препаратов более доступным, в том числе для небольших компаний. Это позволит вывести на рынок новых игроков и снизить зависимость от компаний — монополистов отрасли, — заключает Вадим Сабашный.
Что такое целиакия
Целиакия — это заболевание, при котором организм неспособен расщеплять белок глютен, содержащийся в основном в злаках. Если быть точнее, то речь скорее идет про глиадин, который связан с глютеном в биохимической цепочке, объясняет «Известиям» кандидат медицинских наук, директор по лабораторной медицине и производству компании «ЛабКвест» и «Q-Клиника» Любовь Станкевич.
— Нарушение этого процесса приводит к воспалению слизистой тонкого кишечника, из-за чего возникает хроническое воспаление. В результате деформируются ворсинки и слизистая, что нарушает всасывание питательных веществ. Это может привести к синдрому мальабсорбции — опасному состоянию, потому что именно через слизистую тонкого кишечника наш организм получает большинство питательных веществ из пищи, — рассказывает эксперт.
По статистике, целиакия встречается примерно у 1% населения. При этом за последние десятилетия случаи заболевания стали диагностировать чаще, но это связано не с ростом числа заболевших, а с улучшением диагностики. Многие заболевания, которые можно выявить только на молекулярном уровне, стали встречаться чаще именно благодаря более совершенным методам диагностики, отмечает Станкевич.
Проявляется целиакия обычно нарушениями в работе желудочно-кишечного тракта — это может быть боль в животе, диарея, запоры или их чередование. Но самое важное — целиакия приводит к тому, что питательные вещества не усваиваются. Потому болезнь часть сопровождается неврологическими симптомами: раздражительностью, нарушением концентрации внимания, бессонницей. Проблемы с кишечником нередко влекут за собой и проблемы с нервной системой.
По мнению Станкевич, разработка лекарства от целиакии, аналогов которого нет во всем мире, очень важна для пациентов. Если препарат появится на рынке, люди смогут жить полноценной жизнью, не ограничивая себя в питании.
— Медицина движется в сторону того, чтобы разрабатывать специфическую терапию на каждый генетический дефект. В случае целиакии задача лекарства — нейтрализовать антитела, которые атакуют специфические молекулы в слизистой кишечника. Разработка даст возможность не просто сажать людей на диету и говорить «вам это нельзя», а действительно исправить последствия дефекта, — заключает эксперт «ЛабКвест» и «Q-Клиника».