В России зарегистрировали препарат «Дантролен» — лекарство, спасающее от злокачественной гипертермии. Этот редкий синдром чаще всего проявляется при общей анестезии и без антидота в 95% случаев приводит к смерти пациента. Поэтому «Дантролен» должен быть в каждой операционной, рассказали «Известиям» врачи. Российские анестезиологи добивались регистрации лекарства 20 лет. Почему процесс оказался таким долгим и сколько времени понадобится на включение препарата в клинические рекомендации Минздрава, чтобы он мог появиться в каждой операционной, — в материале «Известий».
15 минут на спасение
В 2014 году 12-летний Саша — отличник, капитан команды по водному поло — пожаловался родителям на боли в животе, и его отвели в поликлинику. Оттуда мальчика с подозрением на аппендицит забрали в детскую больницу имени Сперанского.
— Врачи осмотрели его и сказали: «Действительно, аппендицит». Вечером забрали на операцию, — рассказывает Илья Володарский, отец Саши. — Задали формальные вопросы по списку — как реагирует на анестезию, были ли какие-то случаи. Саша был абсолютно здоров.
Мальчика увезли на операцию, она затянулась на несколько часов.
— Сидели-ждали, вышел врач, развел руки и сказал: «Извините, вот такая история — злокачественная гипертермия, ваш ребенок погиб», — вспоминает Илья.
После Сашиной смерти родители стали выяснять, что же такое злокачественная гипертермия и можно ли было ее избежать.
— По всем международным протоколам, когда подросткам делают анестезию газом, на него должен быть антидот «Дантролен» — лекарство, которого тогда в стране не было. Операции проводили, газ использовался, а лекарства не было даже в крупных таких клиниках, — сказал Илья.
Мама и папа Саши познакомились с родителями других детей, жизни которых оборвались под наркозом. Но все общие попытки добиться регистрации препарата тогда не увенчались успехом.
«Дантролен» мог спасти и 16-летнего Даню Куцина. Он занимался плаванием и борьбой. В конце 2017 года на тренировке вывихнул руку, врачи диагностировали перелом со смещением и отправили на операцию.
Отвозя мальчика в Балашихинскую больницу, Татьяна — его мама — и предположить не могла, что расстается с сыном навсегда. Через пять часов после начала операции ей сообщили, что сын в коме — анестезия спровоцировала злокачественную гипертермию. «Дантролена» в больнице не было.
Татьяна бросилась на поиски, найти лекарство удалось далеко не сразу — ведь без госрегистрации препарат был, по сути, нелегальным. Спустя несколько часов Татьяна обнаружила его в одной из стоматологических клиник.
— Его надо ввести в течение 15 минут, Даньке ввели через 12 часов, — рассказывает Татьяна.
Через несколько дней Даня пришел в себя: начал слушать музыку, мама помогала ему делать зарядку для суставов, чистить зубы. Семья настроилась на реабилитацию — собиралась продать квартиру и вложить вырученные деньги в лечение сына.
Но гипертермия не прошла бесследно, она вызвала почечную недостаточность и язву.
— Даня был в медикаментозной коме семь дней. Скончался он от кровотечения. У него полностью отказали почки, ему делали гемодиализ, а с ним давали кроворазжижающий препарат, который и спровоцировал кровотечение, — говорит Татьяна. — Я знаю, что у других моих детей есть риск злокачественной гипертермии. Но эта болезнь страшна тем, кто о ней не знает. И это ужасно.
После смерти сына Татьяна писала обращения в Минздрав и другие инстанции с просьбой зарегистрировать «Дантролен», но на все свои письма получала один ответ — производитель сам должен проявить инициативу.
Враг-невидимка
Считается, что злокачественная гипертермия наследственного характера встречается у детей с частотой один случай на 15 тыс., а у взрослых в разных популяциях приблизительно от 1 на 50 тыс. до 1 на 100 тыс. человек. Об этом «Известиям» рассказала завотделом Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, профессор Елена Дадали, ссылаясь на данные OMIM — онлайн-базу данных «Менделевское наследование у человека».
Синдром может передаваться из поколения в поколение от родителей к детям с вероятностью 50%. Или же появляться вновь в единственной половой клетке: то есть родители здоровы, а у них рождается больной ребенок, и он уже начинает передавать заболевание своим детям с вероятностью 50%.
— Это генетическое гетерогенное заболевание. То есть существует по крайней мере несколько генов, мутации в которых могут приводить к нему. Мы как генетики пока можем диагностировать только два генетических варианта, к сожалению, — сказала Елена Дадали.
Синдром проявляет себя только в тот момент, когда на человека воздействуют ингаляторными анестетиками.
— На наличие синдрома может указать смерть от наркоза родственников, например, какие-то необычные реакции температурные на триггеры, например на кофе. Очень высокие температуры при небольшой инфекции, фебрильные судороги. Это не стопроцентные, но все-таки намеки на то, что может быть реакция на определенные вещества, — пояснила Елена Дадали.
Помимо ингаляционной анестезии, злокачественную гипертермию могут вызывать миорелаксанты, которые вводятся внутримышечно, добавила Елена Дадали.
Генетик убеждена, что «Дантролен» обязательно должен быть во всех учреждениях, где производятся хирургические манипуляции, особенно с длительной анестезией.
20 лет на регистрацию
Злокачественная гипертермия — заболевание редкое, в 95% случаев без «Дантролена» — смертельное. Поэтому во многих странах больница не лицензируется на общую анестезию до тех пор, пока у нее не будет в арсенале 36 флаконов этого препарата — средняя доза для взрослого, рассказал «Известиям» президент Федерации анестезиологов и реаниматологов (ФАР), доктор медицинских наук, профессор Константин Лебединский.
В мире очень много производителей этого препарата — он уже давно дженерик, на него истекли все патентные защиты. «Дантролен» делают в Южной Америке, в Европе, в США. Это ходовой препарат, хотя 99 из 100 флаконов «Дантролена» заканчивают свою жизнь на помойке с истечением срока годности, отметил эксперт.
В России «Дантролен» (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения) впервые был зарегистрирован 2 марта 2022 года. Данные об этом появились в Госреестре лекарственных средств вечером 21 марта. Производитель препарата ООО «ОнкоТаргет», держатель регистрационного удостоверения — ООО «Бисерно».
— Нам, российским анестезиологам, пришлось 20 лет «пробивать» этот препарат, — рассказал Константин Лебединский. — Ведь по нашим законам сначала нужно всегда проводить клинические испытания. То, что препарат зарегистрирован во всем мире, никакой роли не играет. Представляете, как провести клинические испытания препарата, который требуется в одном случае на 50 тыс. анестезий? Как ты можешь предугадать, где он потребуется? Никак не могли найти компанию, которая хотела бы заниматься регистрацией.
А по нашему законодательству национальное общество врачей по специальности не имеет права подавать на регистрацию препарата. Право имеет только тот, кто будет продавать или производить.
После смерти Дани Куцина это заболевание перевели в категорию орфанных, то есть стала возможной упрощенная процедура его регистрации — для нее больше не требовалось проводить клинические испытания. Достаточно было, чтобы производитель подал в Минздрав пакет документов (так называемое досье) и показал, что производство соответствует определенным требованиям.
Вообще каждый новый смертный случай вызывал общественный резонанс, и вопрос о необходимости регистрации препарата снова поднимался на разных уровнях, рассказал Константин Лебединский. Но так как эти истории редкость, от одной до другой деятельность активистов затихала. Однако каждый эпизод был вкладом в общее понимание, что такая ситуация ненормальна. А когда несколько лет назад в Подмосковье от злокачественной гипертермии погибла взрослая женщина, с вопросом, почему в России нет «Дантролена», в Минздрав обратились даже следователи, отметил реаниматолог.
— Ингаляционная анестезия используется всё шире, в большинстве случаев именно она запускает это осложнение, — добавил Константин Лебединский. — Это такая лотерея. На первый взгляд кажется, что редко — один случай развернутого криза на 50 тыс. анестезий. Но есть стертые, мягкие формы синдрома — это уже один случай на 4,5 тыс. анестезий. На больницу-тысячник, как в областных центрах, два случая в год примерно. Поэтому проблема на самом деле реальна.
Мягкие формы гипертермии, по словам эксперта, тоже могут иметь серьезные последствия в виде острой почечной недостаточности, мышечных болей. Через две недели после операции такой человек встанет только с палочкой. Ведь суть этого заболевания в распаде поперечнополосатой (скелетной) мускулатуры.
Тот факт, что препарат зарегистрировали, означает пока лишь то, что его можно использовать в стране. Следующим шагом должно быть включение «Дантролена» в клинические рекомендации Минздрава. Их проект давно готов у ФАР, сообщил Константин Лебединский.
— И теперь, после того как в России появился зарегистрированный препарат, этот проект может стать работающим, его может принять Минздрав. Процедура занимает минимум несколько месяцев, — рассказал он.
Что касается вопроса закупок препарата, медучреждения могут делать их уже сейчас, до появления клинических рекомендаций. Вопрос — захотят ли они покупать дорогостоящий препарат, который требуется в одном случае из 50 тыс. анестезий?
— Не могу сказать, сколько будет стоить препарат сейчас, но на стадии обсуждения вопроса комплект флаконов, необходимый для спасения одного пациента, стоил около 300 тыс. рублей, — добавил Константин Лебединский.
«Известия» направили запросы в Минздрав и Росздравнадзор с вопросом о сроках включения препарата в клинические рекомендации и обязанность медучреждений после этого закупать их.
Регистрацию «Дантролена» Константин Лебединский называет локальной победой — есть еще много препаратов, которые в мире считаются жизнеспасающими, жизненно важными, а в России их нет. Это антидот варфарина конакион, антидот дигоксина — Fab-фрагменты моноклональных антител к дигоксину. Нет препарата, который убирал бы центральное антихолинергическое действие наших средств для наркоза, — физостигмина. Ингибиторы фосфодиэстеразы III типа амринон, милринон и эноксимон для кардиологических и кардиохирургических больных — ни одного не зарегистрировано. Пробелов, увы, еще много.