Российские ученые создали противогрибковый препарат, способный бороться с патогенами эффективнее существующих средств. Исследователи объединили два вещества, которые по отдельности обладают не слишком высоким противогрибковым эффектом, но в тандеме показали себя очень хорошо. Они оказались способны уничтожать грибки даже в малых концентрациях и, кроме того, продемонстрировали активность против устойчивых к используемым препаратам патогенам. Сейчас ученые завершают испытания «в пробирке» и переходят к опытам на животных. Найденная молекула является прорывной разработкой отечественной науки, отметили эксперты. Прежде в России противогрибковые лекарства не разрабатывали.
Затаившийся враг
Патогенные грибы активно мутируют и становятся всё более устойчивыми к применяемым лекарствам. Особенно они опасны для людей с ослабленным иммунитетом — в частности, для перенесших коронавирусную инфекцию и принимавших стероиды и иммунодепрессанты для лечения. Согласно недавно опубликованным данным зарубежных исследований, до четверти ослабленных пациентов после заражения COVID-19 умирают в отделениях реанимации и интенсивной терапии именно от поражения легких грибковой инфекцией.
Ученые из Института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе и Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН разработали новое противогрибковое средство. Для этого они соединили две молекулы, которые по отдельности обладают незначительными противогрибковыми свойствами. Однако при их объединении получается субстанция, обладающая более высокой эффективностью по сравнению с молекулой, которая используется в популярных коммерческих препаратах. Минимальная концентрация для подавления грибков некоторых из полученных молекул была меньше «эталонной» в несколько десятков раз. Новые соединения демонстрировали активность на штаммах грибов, резистентных к используемым коммерческим препаратам.
— Грибы живут в организме человека с рождения и до смерти, — рассказал ведущий научный сотрудник Института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе (НИИНА), профессор Игорь Левшин. — Однако иммунитет здорового человека с ними успешно справляется, не давая им активно разрастаться. Проблема лечения грибковых инфекций заключается в том, что создать эффективный и нетоксичный препарат, действующий исключительно против них, довольно трудно. И, к сожалению, ко всем классам применяющихся препаратов грибы развивают устойчивость — это нормальный эволюционный процесс, подталкивающий исследователей к постоянному поиску новых молекул.
Разрушить стенки
Один из наиболее перспективных путей борьбы с грибами — это поиск препаратов, разрушающих их уникальную клеточную стенку. На данный момент ученые всего мира изучают вещество под названием «тиазоло [4,5- d] пиримидин», которое способно эти стенки разрушать. Однако оно не оказывает достаточно мощного противогрибкового действия для того, чтобы использоваться самостоятельно.
Поэтому исследователи из НИИНА присоединили его к известному противогрибковому фрагменту, содержащему триазольное кольцо. Триазол воздействует не на стенку гриба, а на его мембрану. Это второй защитный слой клетки, расположенный под стенкой. Триазолы подавляют синтез важного фермента мембраны — эргостерола, из-за чего грибы тоже погибают.
— Соединив два лекарственных компонента через различные так называемые химические мостики и немного изменяя боковые группировки, мы решили проверить, как такие отличия повлияют на свойства конечного продукта, — сообщил Игорь Левшин. — Нам было важно, чтобы, с одной стороны, высокоактивное вещество легко растворялось в жидкостях организма, и с другой — имело сродство с липидами, то есть жирами.
Обусловлены такие требования тем, что системные антимикотики (противогрибковые средства, которые всасываются через ЖКТ или кровь. — «Известия») чаще всего принимают в форме таблеток. Поэтому препарат должен растворяться в пищеварительных соках, всасываться в кровь и поступать к пораженному грибком месту. Там уже лекарство должно связаться с компонентами клеточной мембраны грибка, большую часть которой составляют липиды. Поэтому вещество должно растворяться в жирах.
Вместе — эффективнее
Авторы работы изучили, что происходит с их молекулами-гибридами в разных растворах, имитирующих биологическую среду в теле человека.
— Оказалось, что в водных растворах лучше растворяются препараты с химическими мостиками из углерода и водорода, а также с производными уксусной кислоты, — рассказал руководитель проекта, заведующий лабораторией «Физическая химия лекарственных соединений» Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН профессор Герман Перлович. — В то же время связка через органическое вещество «пиперазин» между двумя составляющими фрагментами молекулы улучшала ее умение растворяться в жирах. Добавление «группировок» с атомами фтора и хлора также помогло улучшить активность препарата.
Такие молекулярные гибриды эффективнее уничтожали болезнетворные грибы благодаря двойному действию: на стенку и мембрану клеток грибов. Они хорошо растворялись в водных средах и обладали достаточной липофильностью для проникновения в клеточные мембраны грибов. Авторы работы сообщают, что это повышает шансы в борьбе с лекарственной устойчивостью грибков. Кроме того, исследователи планируют сделать средство более дешевым, чем современные препараты.
— В случае заболевания инфекцией большого количества людей, как это случилось в Индии с «черным грибком», может случиться катастрофа, — пояснил Игорь Левшин. — Поэтому должны быть разработаны препараты, доступные широкому кругу потребителей. Мы поставили перед собой цель сделать новое лекарство не только эффективным, но и экономически доступным. Отмечу, что сейчас нет ни одного российского системного антимикотика — все препараты приходится закупать за границей.
Заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева Сергей Попков отметил, что современные применяемые противогрибковые препараты — зарубежные, поэтому стремление сделать отечественное лекарство можно только поощрить.
— Принцип объединения триазола с другими компонентами для создания новых препаратов используется в науке уже два десятка лет, — рассказал эксперт. — Можно сказать, что это модификация популярного антимикотика флуконазола. Полученное коллегами соединение показало большую, чем флуконазол, активность по отношению только к одному из возбудителей кандидоза — грибку Кандида парапсилозис, который живет на руках и поражает кожу. Опасен он в основном для людей с сильно ослабленным иммунитетом. Однако в России сфера создания новых антимикотиков — это прорывные исследования.
Работа выполняется при поддержке гранта Российского научного фонда. Сейчас ученые заканчивают испытания «в пробирке» и готовятся приступить к экспериментам с участием лабораторных животных.